Le Thesaurus

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L'Afssaps met à la disposition des professionnels de santé l'ensemble des interactions médicamenteuses identifiées par le Groupe de Travail ad hoc et regroupées dans un Thesaurus (19/09/2011) [Vous devez être inscrit et connecté pour voir cette image][Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] alt="" /> (1184 ko)

L'objet de ce Thesaurus est d'apporter aux professionnels de santé une information de référence, à la fois fiable et pragmatique, avec des libellés volontairement simples utilisant des mots clés.

Ce Thesaurus doit être utilisé comme un guide pharmaco-thérapeutique d'aide à la prescription.


• Mode d'utilisation du Thesaurus
  
• Thesaurus du référentiel national des interactions médicamenteuses (19/09/2011) [Vous devez être inscrit et connecté pour voir cette image][Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] alt="" /> (1184 ko)
  
• Thesaurus : Index des substances (19/09/2011) [Vous devez être inscrit et connecté pour voir cette image][Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] alt="" /> (369 ko)
  
• Thesaurus : index des classes thérapeutiques (19/09/2011) [Vous devez être inscrit et connecté pour voir cette image][Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] alt="" /> (278 ko)
  

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• Thesaurus - Interactions médicamenteuses et classes thérapeutiques - Mise à jour septembre 2011 (19/09/2011) [Vous devez être inscrit et connecté pour voir cette image][Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] alt="" /> (1184 ko)
  

Lire aussi

• Commission d'autorisation de mise sur le marché du 28 avril 2011 - Présentation des interactions médicamenteuses (vidéo) [Vous devez être inscrit et connecté pour voir cette image][Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] alt="" />
  
• Thesaurus : Le Référentiel National des Interactions Médicamenteuses - MEDEC (18/03/2005) [Vous devez être inscrit et connecté pour voir cette image][Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] alt="" /> (192 ko)
  
• L’évaluation et le groupe de travail Interactions Médicamenteuses de l’Afssaps (19/04/2005) [Vous devez être inscrit et connecté pour voir cette image][Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] alt="" /> (169 ko)
  

Les différents niveaux d'une interaction

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Pour être retenue, une interaction doit avoir une traduction clinique significative, décrite ou potentiellement grave, c'est-à-dire susceptible de provoquer ou majorer des effets indésirables, ou d'entraîner, par réduction de l'activité, une moindre efficacité des traitements.

Quatre niveaux de contrainte sont définis :

[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] Contre-indication	Elle revêt un caractère absolu et ne doit pas être transgressée
[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] Association déconseillée	Elle doit être le plus souvent évitée, sauf après examen approfondi du rapport bénéfice/risque, et impose une surveillance étroite du patient.
[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] Précaution d'emploi	C'est le cas le plus fréquent. L'association est possible dès lors que sont respectées, notamment en début de traitement, les recommandations simples permettant d'éviter la survenue de l'interaction (adaptation posologique, renforcement de la surveillance clinique, biologique, ECG, etc…).
[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] A prendre en compte	Le risque d'interaction médicamenteuse existe, et correspond le plus souvent à une addition d'effets indésirables. Aucune recommandation pratique ne peut être proposée. Il revient au médecin d'évaluer l'opportunité de l'association.

Le libellé d'une interaction se décline de la façon suivante :

[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] Nature du risque	Majoration des effets indésirables ou perte d'efficacité… et mécanisme d'action succinct, lorsqu'il est connu
[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] Niveau de contrainte	Contre-indication, association déconseillée, cf.supra…
[Vous devez être inscrit et connecté pour voir ce lien] Conduite à tenir	Celle-ci se résume le plus souvent au seul niveau de contrainte, dans le cas d'une " contre-indication " ou d'une " association déconseillée ". Dans le cas d'une " précaution d'emploi ", des recommandations souvent simples à mettre en œuvre sont proposées pour éviter la survenue de l'interaction (adaptation posologique, contrôles biologiques, etc…). Le niveau " à prendre en compte " est dépourvu de recommandation pratique car il signale surtout une addition d'effets indésirables que seul le recours à d'autres thérapeutiques pourra permettre d'éviter.

Interactions médicamenteuses et cytochromes

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Les cytochromes P450 (CYP) sont des enzymes ubiquitaires intervenant dans le métabolisme de substrats endogènes ou exogènes, notamment médicamenteux. Ils se répartissent en familles (CYP1-2-3) et sous-familles (CYP1A -2C -2D -3A).
Parmi ces sous-familles, les principaux CYP impliqués dans le métabolisme des médicaments sont les suivants :

• CYP1A2
  
• CYP2C8
  
• CYP2D6
  
• CYP3A4
  

Le métabolisme des médicaments, principalement hépatique, fait intervenir :

• Le plus souvent plusieurs CYP
  
• Plus rarement un seul CYP ou un CYP préférentiel : c'est dans ces circonstances que le risque d'interaction est le plus élevé.
  

Chez l'homme, le CYP3A4 est quantitativement le plus important : il représente 30 % du contenu hépatique en CYP et est également présent au niveau intestinal (entérocytes). Environ la moitié des médicaments métabolisés le sont par l'intermédiaire du CYP3A4.
Une liste non exhaustive de médicaments (principes actifs) métabolisés préférentiellement par un CYP, et donnant lieu à des interactions cliniquement significatives, est présentée dans le tableau.




Modifications d'activité des CYP

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Augmentation de l'activité des CYP


Elle est le fait de substances inductrices, majorant la synthèse et l'activité des CYP (cf. tableau ) :

• Alcool (en prise chronique)
  
• Tabac
  
• Millepertuis
  
• Certains médicaments, principalement des anti-infectieux et des antiépileptiques
  

L'induction n'est pas spécifique d'un seul CYP mais concerne principalement les CYP 2C et 3A.
L'induction est progressive et atteint son maximum en 10 à 15 jours. De la même façon, cet effet disparaît progressivement à l'arrêt de l'inducteur.
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Diminution de l'activité des CYP


Elle est le fait de substances inhibitrices, principalement médicamenteuses :

• Antifongiques azolés, macrolides, inhibiteurs de protéases, antagonistes des canaux calciques bradycardisants (cf. tableau)
  
• Jus de pamplemousse.
  

L'inhibition, à l'inverse de l'induction, s'exerce le plus souvent au niveau d'un seul CYP.
L'inhibition, à l'inverse de l'induction, est rapide et répond schématiquement à deux mécanismes :

• Une réelle inactivation du CYP par l'inhibiteur
  
• Une compétition au niveau d'un même CYP entre deux substances
  - administrées simultanément,
  - fixées et métabolisées par le même CYP
  

Ce deuxième mécanisme, plus fréquemment impliqué, résulte d'une affinité de la substance inhibitrice pour le CYP considéré, qui est supérieure à celle de la substance inhibée.
En fonction de leur degré d'affinité pour un CYP donné, certains médicaments peuvent, dans ces conditions, se comporter comme des inhibiteurs du métabolisme de médicaments moins affines, mais aussi voir leur métabolisme inhibé par d'autres médicaments plus affines.




Conséquences pratiques

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1 - Au moment de l'AMM, les principales voies métaboliques et les CYP impliqués doivent être identifiés (information précisée dans la rubrique "Propriétés pharmacocinétiques").

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2 - En cas de prescription d'une association médicamenteuse, il convient de vérifier la présence d'inducteurs ou d'inhibiteurs, cf. tableau :

• Leur association à des médicaments à risque doit être prise en compte et se révèle d'autant plus problématique, voire dangereuse, que la marge thérapeutique du médicament associé est étroite
  
• Les inducteurs, en accélérant le métabolisme de certains médicaments, peuvent, par diminution de leurs concentrations plasmatiques, entraîner une réduction notable d'efficacité aux conséquences :
  - graves (par exemple, rejet de greffe en présence d'immunosuppresseurs), et / ou
  - inattendues (par exemple, échec d'une contraception orale)
  
• Les inhibiteurs, en ralentissant le métabolisme de certains médicaments peuvent, par augmentation de leurs concentrations plasmatiques, majorer le risque d'effets indésirables avec des conséquences parfois graves (par exemple, torsade de pointes en présence de cisapride ou rhabdomyolyse en présence de statines).
  

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3 - Dans certains cas, pour contrebalancer l'effet de l'interaction, il est recommandé de modifier la posologie du médicament associé à un inducteur ou à un inhibiteur :

• Augmentation avec un inducteur
  
• Diminution avec un inhibiteur
  

Les recommandations d'adaptation posologique font en général l'objet d'une précaution d'emploi, plus rarement d'une association déconseillée.
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4 - L'adaptation posologique préconisée peut parfois être guidée :

• Par la mesure des concentrations plasmatiques du médicament associé, en cas de médicaments à marge thérapeutique étroite : immunosuppresseurs, anticonvulsivants, théophylline, inhibiteurs de protéases...
  
• Par le suivi d'autres paramètres : anticoagulants oraux et INR ,antiarythmiques et ECG…
  

Dans tous les cas, ces contrôles ne dispensent pas d'un suivi clinique.
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5 - L'arrêt d'un inducteur ou d'un inhibiteur doit s'accompagner :

• D'un retour à la posologie initiale du médicament associé
  
• D'un suivi d'autant plus rigoureux que le médicament associé a une marge thérapeutique étroite
  

Principaux cytochromes (CYP), principes actifs à marge thérapeutique étroite et métabolisés par ces CYP, inhibiteurs et inducteurs.


CYPPRINCIPES ACTIFS INHIBITEURSINDUCTEURS

1A2	clozapine théophylline	énoxacine fluvoxamine	alcool (en prise chronique) tabac millepertuis anticonvulsivants : carbamazépine phénobarbital, phénytoïne anti-infectieux : rifampicine rifabutine éfavirenz névirapine griséofulvine
2C8	répaglinide rosiglitasone	gemfibrozil
2D6	flécaïnide, propafénone métoprolol	fluoxétine, paroxétine quinidine thioridazine
3A4	ergotamine dihydroergotamine amiodarone, disopyramide midazolam, triazolam, zolpidem cisapride ifosfamide ciclosporine, tacrolimus, sirolimus alfentanil, fentanyl, méthadone pimozide sildénafil, tadalafil, vardénafil simvastatine, atorvastatine inhibiteurs de la tyrosine-kinase alcaloïdes de l'ergot vasoconstricteurs	jus de pamplemousse amiodarone diltiazem, vérapamil kétoconazole, itraconazole voriconazole, posaconazole fluconazole, miconazole ritonavir, nelfinavir, amprénavir, indinavir, atazanavir… érythromycine, clarithromycine, josamycine telithromycine

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